自從Alpha Go成了圍棋界的No.1，“智能”的潛力被廣而周知，尤其對于大量的重復性工作，寫個“算法”讓電腦“跑”，得出的結果說不定比人強。

科學家不僅有足夠大的腦洞，還有著非凡的執行力。這次是生物學者，他們借鑒了信息學科的思維，發明了基因測序的新方法。日前，一篇名為《基于信息理論來修正錯誤的高準確度熒光產生DNA測序方法》的論文在《自然·生物技術》上在線發表。研究者來自北京大學黃巖誼教授帶領的團隊。

“這個設計很巧妙，”東南大學教授陸祖宏說，“或許在信息科學里是‘小伎倆’，但在生物學研究中是一種思維方式的突破，而且奏效了。”

測序精準是“王道”

和體育界的“更快、更高、更遠”類似，基因測序界的“金標準”是“更快、更長、更正確、還不貴”。

大名鼎鼎的“人類基因組計劃”基于1代測序技術，耗時十余年測出一套完整的人類基因組密碼，而利用現有的2代測序技術，這個時間可以縮短到半天內。

“2代測序技術，又叫高通量測序技術，”陸祖宏介紹，它能夠在一個生物芯片上一次完成上億個反應?！懊總€反應一次測定一個堿基?！?/p>

生物芯片上的反應單元非常小，幾平方微米的芯片上會包含1000個待測DNA單鏈分子，在DNA聚合酶（促成單個堿基聚合）的作用下，單個堿基會按照配對規律合成已有DNA分子的互補鏈，每次合成一個，同時釋放出熒光。不同的堿基（A、T、C、G）帶有不同的熒光，檢測到熒光的不同就能判斷是什么堿基，進而讀取DNA。

然而，每個單元中1000個分子的合成很難同步，“這個分子合成到99個時，那個分子可能合成到101個，這樣捕捉到的熒光波長將會有所差異，可信度顯著下降，”陸祖宏說，因此，2代基因測序儀的單次“讀長”目前的極限在200個堿基對（bp）。通過DNA二端測序能做到400個bp，但很難進一步提高。讀得越長，測得序列的正確性就會越低。

在人體基因測序領域，這是一對相差懸殊的數字：30億、200。前者是人類基因組的堿基對數量，后者是目前測序準確度最高（99%）的2代基因測序儀的單次“讀長”?？梢娨?00為單位完成目標DNA的測序，不可避免會造成大量的誤差。

測序技術正在向著滿足“金標準”的路上不斷推進，而此次我國學者發表的ECC（糾錯編碼）測序法正是對現有手段的校正和補充。

“軟件推導”補硬件不足

生物學的研究方法一直是所見即所得，這次引入了信息論的方法，利用冗余信息、通過計算得出準確結論，陸祖宏認為，ECC測序法是對上面提到的2代測序方法的完善，其基本原理與2代測序方法相一致，令人稱道的是其打破思維定勢，迂回計算出堿基信息。

打個比方，要解答“甲乙丙丁分別住在哪個房子里，”之前的方式是直接開門看，ECC是通過測量得到一組邏輯題，諸如紅房子在藍房子的右邊，白房子的左邊；黃房子的主人來自香港，而且他的房子不在最左邊，愛吃比薩的人住在愛喝礦泉水的人的隔壁……等等提示，通過計算最終判斷出結論。

“之前一個一個測，現在是一群一群測，每次采樣量一樣，但是采樣方法不同了，單次看獲得的信息更多，”陸祖宏說，冗余信息可以互為校驗，將“精準”的努力更多地讓“軟件推導”去承擔，彌補酶的均一性、信號捕捉等硬件上無法避免的不足。

資料顯示，ECC編碼和解碼策略已被廣泛應用在信息通訊和存儲等其他領域中，并被證實可以有效檢測和糾正數據傳輸或存儲時發生的錯誤。此次研究團隊在測序技術中首次引入ECC，并自主合成了低錯誤率的熒光發生底物，二者結合在實驗室搭建的原理樣機上獲得了單端測序超過200堿基讀長無錯誤的實驗結果。

“BT與IT的結合越來越成為業界共識，”蔣慧說，就在12月初，谷歌發布了一款名為DeepVariant程序工具，稱其擁有人工智能（AI）深度學習能力，將2代測序技術中的片段精確的拼接，更準確識別DNA序列中的突變。

應用還有很長的路要走

“基因測序儀很復雜，涉及到光機電、生化反應、軟件計算等不同領域，”作為國內唯一自主生產基因測序儀的企業領頭人，華大智能副總裁蔣慧感觸頗深，她說，測序儀生產和制造的進入門檻很高。

基因測序行業是有上下游鏈條的，“除了要生產出高精密的測序儀，還要配備有效的試劑盒，以及成套的解決方案，”蔣慧說，同時要具備與下游應用開發企業的承接能力?！皽y序儀就好比一款手機，要用得廣，要能夠搭載、兼容不同的‘APP’，即產前篩查、腫瘤檢測等應用場景?！?/p>

經過近5年的持續投資研發，目前具有臨床測序儀量產能力的國產測序儀生產商只有華大基因一家，它的測序儀從研發到走向市場就是在一路“披荊斬棘”中走來?！拔覈斐鲎约旱臏y序儀之后，受到過國際大公司的排擠，例如通過試劑、酶等的供應上實施封鎖的方法?！标懽婧暾f，新技術就算好，讓市場“棄舊用新”的阻力卻是很大的，尤其國外企業的龍頭地位很難撼動。

在巨大的阻力下，我國的測序儀產業雖步履蹣跚，但仍在崛起，除了黃巖誼團隊宣布制造出樣機之外，我國南方科技大學瀚海基因日前發布了全球最準三代基因測序儀。（記者 張佳星）