軟骨是一種生理上不可自我修復的組織，承擔著關節表面的承重和緩沖功能，其中包含有軟骨細胞。有研究發現，軟骨細胞的表型變化，如細胞肥大和基質鈣化等，能夠導致骨關節炎軟骨退變的發生。

近日，國際權威雜志《風濕病學年鑒》刊登了一項突破性研究：北京大學生命科學院湯富酬課題組和中國人民解放軍總醫院王巖課題組合作，首次在單細胞分辨率層面對關節炎軟骨組織進行了全面分類，發現3種新的細胞亞型及其分子特征，并界定出對骨關節炎發病有利和不利的亞型。

該研究成果是人類向揭示骨關節炎的發病機制、臨床早期診斷和有效治療邁進的一大步。

膝關節細胞也能調節晝夜節律

此前發現的增殖性軟骨細胞、纖維性軟骨細胞、前肥大軟骨細胞和肥大軟骨細胞等4種軟骨細胞，缺乏有效的分子特征對其進行“身份”識別。因此，要了解不同軟骨細胞在骨關節炎軟骨退變進程中的作用，對軟骨細胞在分子生物學水平上的重新分類就顯得尤為重要。

據該研究論文第一作者之一、王巖課題組博士冀全博介紹，為得到單個軟骨細胞，他們對骨關節炎不同病情患者的軟骨組織取樣后，通過膠原酶的作用將細胞分散開來，再利用單細胞轉錄組測序技術得到每個細胞的基因表達特征，特征相似的細胞歸為一類，從而分出7種細胞亞型。

效應性軟骨細胞、調節性軟骨細胞和穩態性軟骨細胞是此次研究新發現的3種類型，并具有不同的生物學功能。“通過尋找細胞亞型特異高表達的基因，也就是確定細胞的分子特征，就可以大致確定它們的功能。”論文共同第一作者、湯富酬實驗室博士研究生鄭宇軒對科技日報記者講，“比如有些基因只在某種細胞亞型中表達，而在其他亞型中不表達，那這些基因就是這種細胞的特異表達基因。”

通過對基因功能數據庫的分析，該研究團隊發現，效應軟骨細胞的高表達基因多與代謝有關，這意味著這種細胞亞型的代謝能力較強，調節軟骨細胞則與信號通路的調節作用有關，而另一類穩態軟骨細胞的功能卻讓研究團隊有些意外。

“數據庫的輸出結果顯示，穩態軟骨細胞的分子標志中有許多與細胞代謝、發育過程相關的基因，而且這類細胞還高表達晝夜節律基因。對于人類的晝夜節律，我們能聯想到的多是如睡眠這種與作息有關的事情，誰能料到膝關節這個用于運動的部位中，竟然有細胞會和晝夜節律產生關聯？”鄭宇軒說，“這也提示了骨關節炎的發生可能和生物鐘的紊亂存在一定關系。”

基因有利還是有害？原來它們各自為陣

分類工作完成后，又是如何將7種細胞亞型與骨關節炎的發病進程聯系起來的？336個特殊基因成為連接二者的“橋梁”。

據冀全博介紹，人體有2萬多個已知基因，他們創建出一項用于體現病情的新指標后，通過構建基因表達量與病情指標之間的關系，發現有199個基因的表達量隨指標的增大而下降，有137個則相反，從而篩選出對病情有利和不利的特殊基因。

有趣的是，有利基因和不利基因在7種細胞亞型中陣地分明。在每種亞型中，表達量高的要么都是有利基因，要么都是不利基因。這意味著，細胞亞型的種類與骨關節炎的發病存有某種關聯。

相應的，屬于前一種情況的細胞被稱為“有利細胞”，后者則為“有害細胞”。此次實驗新發現的3種新細胞亞型屬有利細胞，其余4種為有害細胞。

這一實驗成果在臨床治療上可以發揮哪些作用？鄭宇軒接受科技日報記者采訪時表示，今后可以考慮用某種手段促進有利細胞的生成、抑制有害細胞的發育，從而有效預防和治療骨關節炎。此外，通過檢測細胞相關分泌物在人體血液中的含量，或可為骨關節炎的早期診斷提供重要參考。（實習生 劉雨亭）