應(yīng)取消生物等效性試驗審批

　　臨床試驗除了三期臨床，還有另外一種——仿制藥的生物等效性實驗。簡單說來，該試驗就是讓受試者在不同的時間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對照藥產(chǎn)品，然后檢測其血液濃度，計算、對比它們在人體內(nèi)活性成分吸收的程度和速度，從而評估仿制藥樣品是否達(dá)到審批要求。

　　對于生物等效性試驗，國際上都不要求審批，企業(yè)自己做就可以。但在我國，企業(yè)在做試驗之前須先經(jīng)藥審中心審評，獲批后才可以進(jìn)行；企業(yè)做完試驗之后，再提交有關(guān)數(shù)據(jù)和材料，進(jìn)行上市審評、審批。

　　早在十幾年前，李衛(wèi)平就呼吁取消生物等效性試驗審批，但至今未被采納，其中一個主要原因，是擔(dān)心發(fā)生安全問題。

　　“生物等效性試驗一般不會產(chǎn)生安全問題。”李衛(wèi)平說，試驗用的原研對照藥是早就批準(zhǔn)上市的，安全性已經(jīng)通過臨床驗證；仿制藥樣品是企業(yè)參照標(biāo)準(zhǔn)品研發(fā)的，受試者按臨床規(guī)格正常服用，發(fā)生風(fēng)險的幾率非常低。

　　“臨床審批應(yīng)隨著制藥水平的發(fā)展而改變。”張象麟說，“30年前我國的制藥水平整體不高，我個人認(rèn)為這個試驗的審批還是必需的，否則會出問題。但到了今天，我國所有藥廠的生產(chǎn)基地都達(dá)到GMP（產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性試驗審批應(yīng)該放開了。”

　　“當(dāng)然，放開以后藥審中心要對企業(yè)提交的生物等效性試驗數(shù)據(jù)嚴(yán)格審核。”李寧說，既要到醫(yī)院核查臨床數(shù)據(jù)的真實性，也要到企業(yè)去核查試驗所用樣品是不是他們自己生產(chǎn)的。“一旦發(fā)現(xiàn)有造假行為，不僅對上市申請一票否決，還要進(jìn)行嚴(yán)厲懲罰，包括取消企業(yè)的申報資格、生產(chǎn)資格和臨床醫(yī)院的臨床資質(zhì)等，讓他們得不償失。”

　　“生物等效性試驗審批放開，不僅為企業(yè)省去了三四年的等待時間、節(jié)約了可觀的審評資源，也會增強(qiáng)企業(yè)的責(zé)任心和自律性。”張象麟說，原來企業(yè)是“兩報兩批”——先報臨床再報上市，生物等效性試驗由藥審中心把一次關(guān)；改成“一報一批”后，企業(yè)自己做生物等效性試驗，做完后一塊報上市。如果數(shù)據(jù)不好或者造假，就會被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報一批’造成的損失比‘兩報兩批’的損失更大，假如你是企業(yè)，哪種方式更讓你認(rèn)真？一定是‘一報一批’，因為你的責(zé)任更大、投入也更大。”

　　“在積壓的18500多件待審任務(wù)中，仿制藥生物等效性試驗審評占了近1/3。”李寧說，光取消這一項，藥審中心就會減少6000件左右的任務(wù)量。

　　應(yīng)實行上市許可人制度，放開委托生產(chǎn)

　　多位受訪者指出，在放開生物等效性試驗審批的同時，還應(yīng)放開委托生產(chǎn)，實行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請人既可自行生產(chǎn)，也可委托具備條件的生產(chǎn)企業(yè)“代工”。該制度的核心，就是允許藥企接受委托加工。

　　我國則是把上市許可與生產(chǎn)許可捆綁在一起，藥品批準(zhǔn)文號只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，不頒給個人和研發(fā)機(jī)構(gòu)。換句話說，研究機(jī)構(gòu)或科學(xué)家研制出新藥后必須自己投資建廠，不能委托企業(yè)生產(chǎn)。另一方面，企業(yè)不能接受委托生產(chǎn)，要想生產(chǎn)藥就得自己研發(fā)、自己申請注冊。

　　“上市許可與生產(chǎn)許可‘捆綁’，造成了大量重復(fù)申報和重復(fù)建設(shè)。”張象麟說，我國現(xiàn)在有4700多家藥企，如果1家企業(yè)1年申報兩個產(chǎn)品，不就是9000多個嗎？因為不能委托生產(chǎn)，企業(yè)想上新產(chǎn)品得自己上生產(chǎn)線，如果賣得好，就會繼續(xù)擴(kuò)建；一旦生意不好，生產(chǎn)設(shè)備就閑在那兒，企業(yè)就得找新的仿制藥報——這是每年新增1000多件臨床申請的重要原因。

　　據(jù)統(tǒng)計，目前我國藥企的設(shè)備閑置率在50%以上，造成了嚴(yán)重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

　　早在2007年，李衛(wèi)平就呼吁實行上市許可人制度。“實行這一制度后，大企業(yè)可以不必到處新建、擴(kuò)建生產(chǎn)線，把資金和精力放在產(chǎn)品研發(fā)、質(zhì)量管控、品牌維護(hù)上，小企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)，不必費(fèi)盡周折自己研發(fā)、自己申報——一舉兩得，何樂而不為？”

　　“實施許可人制度，是對新藥研發(fā)者的最大激勵。”宋瑞霖指出，目前我國涌現(xiàn)出許多做創(chuàng)新藥的研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)型公司，他們的技術(shù)能力很強(qiáng)，但缺乏資金、沒有生產(chǎn)基地。如果實行上市許可人制度、允許委托生產(chǎn)，他們就可以把有限的資金和精力用在研發(fā)上。“實行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說，現(xiàn)行《藥品管理法》第十三條明確規(guī)定：經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。

　　據(jù)了解，國家食藥總局下一步準(zhǔn)備在創(chuàng)新藥中開展上市許可人試點。對此，張象麟認(rèn)為，試點不應(yīng)只局限于創(chuàng)新藥——我國一年批的創(chuàng)新藥為數(shù)很少，只在創(chuàng)新藥中試行推廣價值不大。“目前最需要解決的是低水平重復(fù)，為什么不在仿制藥這塊放開呢？”

　　應(yīng)制定中國的“橘皮書”，提高仿制標(biāo)準(zhǔn)

　　為遏制低水平重復(fù)申報，業(yè)內(nèi)有一種聲音：對仿制藥進(jìn)行數(shù)量限制，同一個品種只允許前10家、20家報。

　　“重復(fù)不一定就是低水平，后申報的不一定比先申報的水平差。關(guān)鍵是要提高技術(shù)準(zhǔn)入門檻，把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出，“卡”是典型的計劃經(jīng)濟(jì)思維，不僅有違公平的市場競爭，也不利于提高質(zhì)量、降低價格。他們建議：參照美國“橘皮書”（OrangeBook）的做法，推行統(tǒng)一的仿制高標(biāo)準(zhǔn)。

　　據(jù)宋瑞霖介紹，為鼓勵企業(yè)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥，美國藥監(jiān)局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書”，包括其安全性、療效、專利保護(hù)狀態(tài)等各種信息；所有的仿制藥品必須嚴(yán)格按照“橘皮書”中所列的標(biāo)準(zhǔn)品模仿。“在我國，除了首仿要求按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)外，其余都是按‘國家標(biāo)準(zhǔn)’。而‘國家標(biāo)準(zhǔn)’又沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，在很大程度上加劇了重復(fù)申報。”

　　沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)品的另一個后果，是把仿制藥的水平拉低了。據(jù)介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿制藥的質(zhì)量和療效就會一代不如一代。

　　據(jù)醫(yī)藥界的一位知名院士介紹，國內(nèi)有數(shù)十家藥廠在仿制同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無效。

　　專家指出，現(xiàn)在制定中國的“橘皮書”其實不難——國外的標(biāo)準(zhǔn)品可以比較容易地拿到。

　　“即使有困難，也可先指定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)品，要求所有仿制藥都必須參照這個標(biāo)準(zhǔn)品來，達(dá)不到要求的申請就不批。”宋瑞霖說，“這樣不僅會大幅減少低水平申報，也會顯著提高仿制藥的質(zhì)量和水平。”

　　宋瑞霖舉例說，當(dāng)年搞GMP認(rèn)證，國內(nèi)許多企業(yè)抱怨：花錢太多、困難太大、做不到。“結(jié)果怎樣呢？強(qiáng)力推行之后，藥廠由原來的7000多家縮減到現(xiàn)在的4000多家，都通過了高標(biāo)準(zhǔn)的GMP認(rèn)證。”

　　“‘橘皮書’不是做不到，關(guān)鍵是要下決心。”宋瑞霖說。

　　本報記者　趙永新　吳月輝  受訪者：李衛(wèi)平（西安楊森制藥原高級總監(jiān)）  張象麟（沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院院長）  郭云沛（中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會副會長）  宋瑞霖（中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長）  李寧（賽諾菲亞太區(qū)高級副總裁）