北京時間10月7日下午，當2019年諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎名單在瑞典斯德哥爾摩一經公布，遠在北京亦莊的琺博進（中國）醫藥技術開發有限公司（以下簡稱“琺博進”），瞬間掀起了一種別樣的歡騰。

這歡騰，源于琺博進與本屆諾貝爾生理學或醫學獎三位得主之一—威廉·凱林（WilliamG.Kaelin）教授的緣分，也源于琺博進和阿斯利康已經提前讓中國患者受益于“諾獎”發明。

原來，威廉·凱林不僅擔任了琺博進科學顧問委員會成員，他有關“細胞如何感知和適應氧氣供應”的基礎研究發現，還被琺博進和阿斯利康在中國本土實現了成果轉化，成功研制出全球新藥羅沙司他。

而“發現細胞如何感知和適應氧氣供應”，正是威廉·凱林和另外兩位科學家彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎問鼎本屆諾獎的原因。羅沙司他，則是威廉·凱林教授本次獲得諾獎研發成果的唯一上市新藥。

氧氣是生命的基礎

“發現細胞如何感知和適應氧氣供應”為什么能夠摘得諾獎？評獎委員會給出的答案是，動物需要氧氣才能將食物轉化成有用的能量，人們了解氧氣的基礎性重要作用已有數個世紀，但細胞如何適應氧氣水平變化長期不為人知。今年的三名獲獎科學家則解答了這一問題，他們發現了“細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應機制”，以及“調節氧氣含量下降時細胞如何適應的分子開關”。

這個“開關”，就是一種被稱為低氧誘導因子（HIF）的蛋白質。

HIF于1992年被塞門扎發現。此后，拉特克利夫和凱林發現了HIF的降解機制。他們發現，在正常的氧氣條件下HIF會迅速分解，但當氧氣含量下降時，HIF的含量會增加。更為重要的是，HIF還可以控制促紅細胞生成素（EPO)的表達水平，即當人體處于缺氧狀態時，促紅細胞生成素就會增加，從而刺激骨髓生成新的紅細胞，而紅細胞則會帶來氧氣。

“氧氣是生命的基礎。并且毫無疑問，許多疾病都是由于氧氣的供應不足導致的，比如貧血、心臟病、中風以及實體瘤等。因此，當我們知道這個通路的時候，就可以研發出能夠激活或切斷這個分子通路的新藥。舉個例子，在貧血疾病領域有一款剛剛獲批的新藥，就是讓人體以為自身沒有獲得足夠的氧氣，從而產生更多自身的紅細胞。我們希望，這類藥品也可以用于治療心臟病和中風，因為從某個角度來說，這些疾病的病因也在于沒有足夠的氧氣供應到對應的組織器官里。”威廉·凱林教授告訴記者。

評獎委員會也強調，今年的諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎成果，為人類開發出“有望對抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。而威廉·凱林教授提到的“一款剛剛獲批的新藥”，正是由琺博進在中國本土自主研發的羅沙司他。

“全球新藥”首次在中國首發

羅沙司他用于治療慢性腎病患者的貧血癥。

記者了解到，目前我國約有1.2億慢性腎臟病（CKD）患者，其中需要透析的病人約200萬，98%的透析病人都患有貧血癥，但僅有約21%的貧血患者治療達標。

羅沙司他中國Ⅲ期臨床試驗牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎內科主任醫師陳楠教授向記者解釋，以往，需要透析的慢性腎病病人來改善貧血癥狀，主要依靠靜脈注射促紅細胞生成素，羅沙司他則是通過激發患者體內調節機制，增加體內紅細胞生成來改善貧血癥狀。相比過去的治療方式，羅沙司他是一種全新作用機制，具有服用劑量小、副作用低、口服簡便等優點。

“作為全球首創的原研新藥，羅沙司他在去年12月獲批并于今年7月正式上市，其也結束了中國無全新作用機制全球新藥首發的歷史。更為重要的是，因為在中國首發，中國的慢性腎病患者也最早使用到這一創新藥產品。關于這一新藥的成功研發，我們格外感謝威廉·凱林教授的基礎研究，也正是在他的研究發現促使琺博進找到最佳調控藥物，并為之后在中國開展臨床試驗打下基礎。”琺博進（中國）執行總裁鐘黎蘊華向記者介紹。

其實，威廉·凱林教授和琺博進的合作，在凱林教授2001年發表具有開創性的著作之前就開始了。

當時，琺博進在脯氨酰羥化酶領域已廣為人知。作為調節HIF的關鍵酶，脯氨酰羥化酶可羥化HIF并導致其降解，進而影響HIF所參與的相關疾病的轉歸。凱林教授認為，這類專業知識和他發現的氧氣感應途徑有很大關聯，于是和琺博進接觸，雙方一拍即合。

在此之后，凱林教授便成為琺博進公司科學顧問委員會的成員，也是長期合作者。作為合作者，凱林教授發現了整個氧氣感應機制中的酶靶標，這給琺博進提供了重點研發的目標。羅沙司他，作為一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，是研發后成為最終藥物的選擇之一。

“事實證明了我們重點選擇羅沙司他的正確性。”琺博進負責研發的副總裁GailWalkinshaw告訴記者，雖然新藥的成功研發具有很大的偶然性，但羅沙司他的成功創制卻絕非偶然。

羅沙司他在中國研發和上市，猶如“造火箭”

羅沙司他的成功上市，也打破了腎性貧血領域近30年來未有新機制新靶點藥物問世的局面。

“羅沙司他的獲批，走的是中國國家藥品監督管理局（NMPA）的優先審評通道。也正是在中國醫藥創新政策的大力支持下，羅沙司他的新適應證得以快速獲批并領跑國際，這也印證了中國創新藥臨床試驗體系的進步與成熟，同時體現了中國醫藥創新實力的整體升級。”鐘黎蘊華感嘆，中國不斷優化的新藥審批制度，正是琺博進最終選擇中國的原因。

國家藥監局藥品注冊司相關負責人也表示，“羅沙司他膠囊在我國首發上市，意味著我國首次成為全球首批首創作用機制藥物的國家，這在我國新藥注冊史上具有里程碑意義———我國藥品審評審批能力已經具備國際水平。”

“把羅沙司他在中國的研發和上市，比喻成‘造火箭’一點兒都不為過。”參與了羅沙司他臨床研究的復旦大學附屬華山醫院林善錟教授，在接受記者采訪時也感慨萬千。

林善錟認為，羅沙司他這一新靶點創新藥能領先全球落地中國，離不開這一諾貝爾獎理論基礎的發現，更應該感謝琺博進有足夠的膽識、前瞻性以及對中國市場的正確判斷，選擇中國、選擇北京經濟技術開發區，歷經9年率先完成這一創新藥的Ⅲ期臨床試驗。同時也說明，中國的醫生團隊已能積極與國際接軌，完成國際上高水平、極其嚴謹嚴苛的臨床研究。

國際學術界印證了林善錟的觀點———

2019年7月，全球頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）背靠背在線發表了兩篇關于羅沙司他治療腎性貧血的研究著作。這是NEJM首次發表由中國大陸醫生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗，也是NEJM首次背靠背發表中國團隊的臨床試驗。文章的發表印證了氧感應機理，在腎性貧血治療領域的臨床應用已走在了所有疾病治療領域的前列。

而在鐘黎蘊華看來，羅沙司他是一個藥，也是一個平臺。治療慢性腎病貧血只是該藥的第一個適應證，按照琺博進的規劃，已經啟動在血液科領域治療相對低危骨髓增生異常綜合征相關貧血的二期臨床試驗工作，未來將進一步拓寬羅沙司他的適應證范圍。

在更廣的范圍內應用“細胞如何感知和適應氧氣供應”相關研究成果，其實也是本屆諾獎評獎委員會的期待。