１９９６年２月，古巴擊落兩架美籍古巴流亡組織的飛機后，兩國關系再度緊張。同年３月，美國制定了“赫爾姆斯-伯頓法”，進一步對古巴實行報復性強化經濟制裁，禁止美國公司及其在國外的子公司與古巴貿易；禁止在古巴進行投資或與其進行貿易的一切外國公司進入美國；凡從古巴進口蔗糖等產品的國家，美將禁止從該國進口同類產品；阻止國際貨幣基金組織和世界銀行等國際金融組織對古巴提供任何貸款和金融支持。

奧巴馬將訪問古巴

２００４年５月，美國總統布什又提出在兩年內斥資５９００萬美元資助反古巴活動、將古巴僑民的匯款金額縮減一半、控制旅美古巴人回國探親的次數等措施，對古巴進一步實行經濟封鎖的加壓計劃。

奧巴馬當選美國總統后，古巴領導人表示可以與奧巴馬進行對話。２００９年３月１０日，美國參議院通過一項關于部分解除美國對古巴制裁的議案，修正了極具爭議的對古巴禁運法，放松對美籍古巴人和持有綠卡的古巴人回古探親的限制，同時放松美國向古巴出口食品和藥品的限制。這些舉動被外界評論為美古關系“一個微小但卻重要的”開始。

４月１３日，美國總統奧巴馬宣布解除對美國公民前往古巴探親及向其在古巴親屬匯款的限制，并支持美國企業打入古巴電信網絡和衛星廣電服務市場，這標志著美國政府對古巴政策的重要轉變。

６月３日，在第３９屆美洲國家組織大會上，與會各成員國代表共同宣布廢除驅逐古巴的決議，從而結束了對古巴長達４７年的孤立政策 。

９月３日，美國財政部發表聲明，宣布修改針對古巴的財產控制規定。此舉為美國放寬旅美古巴人的旅行限制和匯款創造了條件。

９月１４日，美國白宮發表聲明，宣布奧巴馬總統已決定將美國對古巴的貿易禁運再延長一年。

９月１７日，古巴和美國高級官員在哈瓦那就恢復兩國的郵政直通業務舉行會談，美方也已邀請古巴代表團對美國進行訪問。２０１１年４月６日，古巴恢復與美國通郵，兩國之間的信件來往恢復正常，但包裹除外。

２０１２年７月，古巴與美國恢復海上貨運直航。